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獲得2019年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的氧氣感應(yīng)機(jī)制研究在機(jī)體生理學(xué)研究上具有重要意義，比如其對(duì)于機(jī)體代謝、免疫反應(yīng)和適應(yīng)性運(yùn)動(dòng)能力等，同時(shí)許多病理學(xué)過(guò)程也會(huì)受到氧氣感應(yīng)的影響，目前研究人員正在加快速度研究來(lái)開(kāi)發(fā)新型藥物抑制或激活氧氣調(diào)節(jié)機(jī)制，從而有效治療貧血、癌癥和其它疾病。圖片來(lái)源：諾貝爾獎(jiǎng)官網(wǎng)

今年諾貝爾獎(jiǎng)獲得者的開(kāi)創(chuàng)性發(fā)現(xiàn)，解釋了生命中最重要的氧氣適應(yīng)過(guò)程的機(jī)制，為我們了解氧水平如何影響細(xì)胞代謝和生理功能奠定了基礎(chǔ)。他們的系列成果，也為抗擊貧血、癌癥和許多其他疾病的新策略鋪平了道路。

氧氣的化學(xué)式為O2，約占地球大氣的五分之一。氧氣對(duì)動(dòng)物生命至關(guān)重要，幾乎所有動(dòng)物細(xì)胞中的線粒體都會(huì)利用氧氣，將食物轉(zhuǎn)化為有用的能量。1931年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的獲得者奧托·沃伯格揭示出，這種轉(zhuǎn)換是酶促過(guò)程。

在進(jìn)化過(guò)程中，生命體發(fā)展了確保向組織和細(xì)胞充分供氧的機(jī)制。頸動(dòng)脈作為大血管，包含專門(mén)的細(xì)胞，可以感應(yīng)血液中的氧氣含量。1938年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)成果發(fā)現(xiàn)，頸動(dòng)脈體進(jìn)行血氧感知后，通過(guò)與大腦直接通信來(lái)控制呼吸頻率。?

缺氧誘導(dǎo)因子被發(fā)現(xiàn)?

除了對(duì)低氧水平（低氧）進(jìn)行頸動(dòng)脈體控制的快速適應(yīng)外，還有其他一些基本的生理適應(yīng)性。對(duì)缺氧的關(guān)鍵生理反應(yīng)是促紅細(xì)胞生成素（EPO）激素水平的升高，這會(huì)導(dǎo)致紅血球產(chǎn)量的增加（促紅細(xì)胞生成）。激素控制紅細(xì)胞生成的重要性在20世紀(jì)初就已為人所知，但是這種過(guò)程如何由氧本身控制仍然是個(gè)謎。

格雷格·塞門(mén)扎研究了EPO基因，以及如何通過(guò)改變氧氣含量來(lái)調(diào)節(jié)它。通過(guò)使用基因修飾的小鼠，顯示了位于EPO基因旁邊的特定DNA片段介導(dǎo)了對(duì)缺氧的反應(yīng)。

彼得·拉特克利夫爵士還研究了EPO基因的氧依賴性調(diào)節(jié)，兩個(gè)研究小組都發(fā)現(xiàn)，幾乎所有組織中都存在氧傳感機(jī)制，而不僅存在于通常產(chǎn)生EPO的腎細(xì)胞中。這些重要發(fā)現(xiàn)表明，該機(jī)制在許多不同的細(xì)胞類型中是通用的。

?塞門(mén)扎希望確定介導(dǎo)這種反應(yīng)的細(xì)胞成分。在培養(yǎng)的肝細(xì)胞中，他發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)復(fù)合物，該復(fù)合物以一種依賴氧氣濃度的方式與上述DNA片段結(jié)合。他稱這種復(fù)合物為缺氧誘導(dǎo)因子（HIF）。塞門(mén)扎致力于純化這種誘導(dǎo)因子，并作出了包括鑒定編碼HIF基因在內(nèi)的關(guān)鍵發(fā)現(xiàn)。

1995年，他發(fā)現(xiàn)缺氧誘導(dǎo)因子由兩種不同的DNA結(jié)合蛋白組成，這兩者分別被命名為HIF-1a和ARNT。由此，研究人員可以著手探索整個(gè)氧傳導(dǎo)機(jī)制的參與部分和其工作機(jī)理了。?

林道氏病竟成“合作伙伴”?

當(dāng)氧氣水平很高時(shí)，細(xì)胞中幾乎不含HIF-1α。但是，當(dāng)氧含量低時(shí)，HIF-1α的量增加，因此它可以結(jié)合并調(diào)節(jié)EPO基因以及其他具有HIF結(jié)合DNA片段的基因（如圖）。

幾個(gè)研究小組表明，通常能迅速降解的HIF-1α在缺氧條件下降解減緩。然而，在正常氧氣水平下，一種被稱為蛋白酶體的細(xì)胞機(jī)器也會(huì)降解HIF-1α。在這種情況下，一種小肽泛素被添加到HIF-1α蛋白中，而泛素的主要功能是標(biāo)記需要分解掉的蛋白質(zhì)。但泛素如何以氧依賴的方式結(jié)合HIF-1α，仍然是一個(gè)核心問(wèn)題。

答案來(lái)自一個(gè)意想不到的方向。

在塞門(mén)扎和拉特克里夫探索EPO基因調(diào)控的同時(shí)，癌癥研究人員小威廉·凱林正在研究一種遺傳綜合征，即馮·希佩爾·林道氏?。╒HL疾病）。這種遺傳疾病會(huì)導(dǎo)致遺傳性VHL突變的家庭罹患某些癌癥的風(fēng)險(xiǎn)急劇增加。

(責(zé)任編輯 王順利)